骨架躍遷的意義
骨架躍遷是一種發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎化合物的策略。
“骨架”概念廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和藥物設(shè)計中，分析和比較活性化合物與衍生物的核心結(jié)構(gòu)。骨架躍遷，是以已知的活性化合物為起點，通過改變分子的核心結(jié)構(gòu)，獲得新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
找到結(jié)構(gòu)新穎的化合物對新藥研發(fā)具有重要意義，也是骨架躍遷的主要目的：（1）在已有的化合物分子結(jié)構(gòu)上，產(chǎn)生新穎的化合物系列，增加藥物研發(fā)成功率；（2）替換復(fù)雜天然產(chǎn)物的局部結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生更具選擇性、更優(yōu)活性的新穎分子；（3）通過改變分子的骨架，改善分子的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。
傳統(tǒng)骨架躍遷算法需要基于現(xiàn)有骨架庫設(shè)計新分子。受限于骨架庫大小，新分子在活性和多樣性方面表現(xiàn)不足，而不斷更新骨架庫的過程也耗時耗力。近年來，AI技術(shù)在分子生成領(lǐng)域取得進(jìn)展，在探索更多更廣的化學(xué)分子與骨架空間方面展示了更多潛力。
該算法在骨架提取方面結(jié)合了人工規(guī)則，更接近人類化學(xué)家的角色，不依賴于現(xiàn)有骨架庫的大小規(guī)模。在一定程度上，AI在分子生成領(lǐng)域能夠探索更多分子空間。算法學(xué)到更符合化學(xué)定義的骨架，然后生成更多新穎的化學(xué)骨架。
此外，算法采用高斯混合分布來區(qū)分骨架和側(cè)鏈部分，滿足了骨架變化而側(cè)鏈保持不變的要求。應(yīng)用在新藥研發(fā)的先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段，GraphGMVAE 算法將有望提升小分子設(shè)計效率，從而減少人力以及時間成本。
騰訊AI Lab正在致力于AI+醫(yī)療探索
騰訊AI Lab是騰訊企業(yè)級人工智能實驗室，于2017年開始“AI+醫(yī)療”探索，不斷拓展和深化研究與應(yīng)用，涵蓋影像篩查、病理診斷、藥物研發(fā)多個領(lǐng)域。
團(tuán)隊已有多篇論文入選 MICCAI、RSNA，CVPR，AAAI等頂級學(xué)術(shù)會議，并深度參與及主導(dǎo)多項應(yīng)用落地，2020年11月，騰訊自研的提升蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測精度的新方法曾登上Nature子刊。與合作伙伴合作研發(fā)中國首款獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用的智能顯微鏡，發(fā)布AI驅(qū)動的藥物研發(fā)平臺“云深”，與鐘南山團(tuán)隊聯(lián)合發(fā)布新冠危重癥預(yù)測模型等。在產(chǎn)業(yè)方面，騰訊與安必平、邁瑞等廠家進(jìn)行了深入合作，推進(jìn)AI在顯微領(lǐng)域等廣泛應(yīng)用。
成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司是一家從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司，總部位于中國成都，在英國劍橋、美國休斯頓設(shè)有子公司，并于2020年4月在上海證券交易所科創(chuàng)板掛牌上市（股票名稱：成都先導(dǎo)，股票代碼：688222.SH）。
成都先導(dǎo)并購了坐落于英國劍橋的Vernalis公司，該公司是FBDD/SBDD技術(shù)的領(lǐng)先者。成都先導(dǎo)為小分子及核酸新藥發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化建立了一個國際領(lǐng)先的，以DNA編碼化合物庫的設(shè)計、合成和篩選（DEL），以及基于分子片段和三維結(jié)構(gòu)信息的藥物設(shè)計（FBDD/SBDD）為核心的技術(shù)平臺。目前，公司基于數(shù)千種不同的骨架結(jié)構(gòu)，已經(jīng)完成超過萬億種結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類藥性的DNA編碼化合物的合成，并且已有多個案例證實了其針對已知生物靶點和新興生物靶點篩選苗頭化合物的能力及有效性。
未來，該算法將應(yīng)用于騰訊 AI Lab“云深”平臺助力新藥研發(fā)，結(jié)合平臺ADMET 預(yù)測工具優(yōu)化先導(dǎo)化合物，使新生成的分子既保持生物活性，還能滿足特定的藥代動力學(xué)性質(zhì)。同時GraphGMVAE還將嘗試用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造，尋找化學(xué)上更易合成、生物活性和性質(zhì)更優(yōu)的苗頭化合物。
參考文獻(xiàn)
1. Yu, Y. et al. A Novel Scalarized Scaffold Hopping Algorithm with Graph-Based Variational Autoencoder for Discovery of JAK1 Inhibitors. ACS Omega (2021) doi:10.1021/acsomega.1c03613.
